狗狗催产素和人一样吗?
催产素(Oxytocin),又称为缩宫素或脑垂体后叶激素 ,是一种肽类激素。在哺乳动物中由垂体后叶释放。1908年,法国科学家Yerbury从下丘脑分离出一种能使子宫收缩的分泌物。1923年,英国生理学家Hess和Coulter确定该物质为缩宫素。1951 年,美国学者James等人发现催产素的抗生育作用。1954年,日本科学家Ishizaka用鸡的垂体提取物成功制备了催产素及其类似物。 在人类体内外实验中都显示了强大的抗妊娠效果[1]。
虽然催产素对于生殖系统的平滑肌具有强烈的收缩调节活性,但是其在心血管系统同样表现出了相当重要的作用:它不仅可以引起血压下降、心率减慢等正性肌力作用,还能导致动脉扩张、静脉塌陷等血管舒张效应 [2,3];另外,它还参与了痛觉的调控过程,表现出镇痛的作用 [4-6]。这些生理效应与一些重要的疾病密切相关,如心功能不全、高血压病、疼痛以及产后出血等等。因此,深入研究催产素的结构、合成途径及其在体内的代谢过程,将有助于进一步理解其生理机制并开发新的治疗手段。
催产素的化学结构是八肽,由三个氨基酸组成一个环状结构,其中第一个残基为甘氨酸(Gly) ,第二个为精氨酸,而第三个氨基酸通常是组胺(Hist) [7-9].目前所发现的四种不同的催产素前体分子通过不同方式转化为相应的成熟态催产素分子:
①以N-琥珀酰亚胺甲酯为原料, 以二氯甲烷作溶剂, 室温搅拌反应得到N端单苄基化的中间体, N端单苄基化步骤的收率可达86.6%左右;然后以三乙胺/乙酸乙酯作为催化剂,在冰浴条件下发生酰胺化反应得到N端的双苄基衍生物;最后用高沸点溶剂萃取,并用NaOH溶液调至pH=12~13,发生水解反应生成N端丙氨酰-γ-单苄氨基丁酸前体产物,总收率达6.81%.整个转化过程的化学反应方程如下式所示:
②以N-羟基琥珀酰亚胺甲醇醋酸盐/四甲基氢氧化铵盐混合物为原料, 用DMF/H2O/HCl缓冲液溶解,加料到Nα-叔丁氧羰基-L-丝氨酸-β-羟基烷基醚,然后在70℃油浴条件下进行固相催化开环反应, 得到Nα-Boc-Ser(CHOx)-OH中间体, Boc保护基团的打开是在pH=12的碱溶液中进行, 整个过程的收率为69%.然后再用盐酸羟胺/乙醇反应制得N-羟基琥珀酰亚胺-Nα-叔丁氧羰基-D-色氨酸前体, 最后采用酶切反应除去Boc保护基团即可得到Nα-羟基-Nα-叔丁氧羰基丝氨酸-D-组胺前体产物, 其最终收率达40%, 整个转化过程中的化学反应方程如下图所示:
③以N-羟基琥珀酰亚胺-L-色氨酸醇盐或N-羟基琥珀酰亚胺-D-色氨酸醇钠为原料, 经过一系列的开环、缩合等反应获得相应的L-缬氨酸衍生物和D-Val衍生物,然后用酶促法去除Boc保护基,即得到相应的前体化合物, 最后采用化学方法去Nα-羟基琥珀酰亚胺酯基,即可获得L-Val, D-val催产素前体化合物.此法的收率高达90 %以上, 而L-缬氨酸催产素前体和D-缬氨酸催产素前体的收率达到70% ~80%,整个过程的反应方程如下图所示:
④以N-羟苯基琥珀酰亚胺为基础原料,先用磷酸三丁酯和碘代甲烷反应制得N-(4-羟苯基)-N'-(叔丁氧基)苯磺酰胺,再于催化剂存在下与4-氨基丁酸经缩合反应得N-(4-羟苯基)(Nα-叔丁氧基)苄氨丁酸衍生物, 再用硼氢化钾还原得N-(4-羟苯基)[Nα- (叔丁氧基)]苄基-L-谷氨酸,进而用碱性条件下的酶促法脱Nα-羟基琥珀酰亚胺基获得Nα-(4-羟苯基)-γ-苄基-L谷氨酸催产素前体化合物.整个转化成过程中反应的收率都较高且操作简便快速, 但是所需催化剂相对较少,而且所用试剂均为有毒有害的物质,不利于环保及工业生产,所以此法应用不是很广泛. 整个过程的反应方程如图所示: